Прямые ингибиторы тромбина

ПРЯМЫЕ ИНГИБИТОРЫ ТРОМБИНА (АНТИКОАГУЛЯНТЫ ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ)

Антикоагулянтами прямого действия называют такие антитромботические препараты, которые оказывают непосредственное влияние на активность циркулирующих в крови факторов свертывания, в противоположность антикоагулянтам непрямого действия, которые тормозят синтез протромбина и некоторых других факторов свертывания в печени. Общим свойством применяющихся в настоящее время прямых антикоагулянтов является их способность тормозить ферментативную активность тромбина (или фактора Па), который, как известно, играет ключевую роль в тромбообразовании. Поэтому по основному механизму антитромботического действия все прямые антикоагулянты можно рассматривать как ингибиторы тромбина.

Классификация прямых антикоагулянтов

Различают две основные группы прямых антикоагулянтов в зависимости от того, каким образом они тормозят активность тромбина. В первую группу входят гепарин, его производные и некоторые другие гликозаминогликаны (гепаран и дерматан), которые способны тормозить активность тромбина лишь в присутствии плазменных кофакторов и особенно антитромбина III. Это так называемые зависимые от антитромбина III ингибиторы тромбина, или, иначе говоря, непрямые ингибиторы тромбина.

Другую группу прямых антикоагулянтов составляют гирудин, его синтетические аналоги (гируген, гирулог и др.) и некоторые олигопептиды (РРАСК, аргатробан и др.), которые нейтрализуют тромбин, непосредственно связываясь с его активным центром. Эту группу прямых антикоагулянтов называют независимыми от антитромбина III ингибиторами тромбина, или прямыми (селективными, специфическими) ингибиторами тромбина.

Таким образом, по современным представлениям, существуют две различные по механизму действия группы антикоагулянтов прямого действия, или ингибиторов тромбина:

1) зависимые от антитромбина III и 2) независимые от антитромбина III (табл. 1).

Таблица 1. Классификация антикоагулянтов прямого действия

I. Зависимые от антитромбина III ингибиторы тромбина

Обычный (стандартный, нефракционированный) гепарин Низкомолекулярные (фракционированные) гепарины:

ардепарин (нормифло)

дальтепарин (фрагмин, тедельпарин)

надропарин (фраксипарин)

парнапарин

ревинарин (кливарин)

сандопарин

тинзапарин (логипарин)

эноксапарин (клексан, ловенокс) и др.

Сулодексид (вессел)

Гепариноид данапароид (ломопарин, оргаран) и др.

II. Независимые от антитромбина III ингибиторы тромбина

Гирудин (нативный и рекомбинантньш)

Гируген

Гирулог

Олигопептиды:

РРАСК (D-Phenylalanine-1-propyl-l-arginyl-chloromethyl ketone)

аргатробан

иногатран

новостан

тромстоп

эфегатран

DuP 714

Зависимые от антитромбина III ингибиторы тромбина по химической структуре относятся к гликозаминогликанам, т.е. представляют собой нативные сульфатированные мукополисахариды, которых особенно много в легких, кишечнике и печени животных. Основными гликозаминогликанамй являются гепарин, гепарана сульфат, дерматана сульфат,

лнлооитины А и С, кератаны. Антитромботическими свойствами обладают лишь гепарин, гепаран и дерматан, кото-пые являются единственными гликозаминогликанамй, содержащими не только глюкуроновую, но и идуроновую кислоту. Ни хондроитины, ни кератаны не проявляют существенной антикоагулянтной активности.

Установлено, что выраженность антитромботической активности гликозаминогликанов в значительной мере зависит от трех факторов: содержания в них идуроновой кислоты типа гексозамина (гликозамина или галактозамина) и молекулярной массы. Наиболее активным из гликозаминогликанов является гепарин, в котором более 90% всех остатков уроновых кислот представлено идуроновой кислотой, соединенной с глюкозамином. В гепаране преобладает глю-куроновая кислота (70-80%), соединенная с глюкозамином. Антикоагулянтный эффект гепарана сульфата, как и гепарина, зависит от присутствия в плазме крови антитромбина III, однако выраженность этого эффекта значительно меньше, чем гепарина. Хотя гепаран не используется в клинической практике, знать о его физико-химических свойствах необходимо, поскольку он является основным компонентом низкомолекулярного гепариноида данапароида, выпускаемого фирмой "Organon" (Нидерланды).

В дерматане преобладающей уроновой кислотой является идуроновая кислота (90-95%), однако гексозамин в нем (в отличие от гепарина и гепарана) представлен не глюкозамином, а галактозамином. Молекулярная масса дерматана сульфата больше, чем гепарина, и составляет около 25 000 дальтон (Д). Этими физико-химическими свойствами дерматана, по-видимому, объясняются особенности механизма его антитромботического действия. Как антикоагулянт дерматан более чем в 70 раз слабее гепарина, если сравнивать их по влиянию, на активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Однако в отличие от гепарина дерматан инактивирует лишь тромбин, но не фактор Ха, причем его антитромбиновая активность зависит от наличия кофактора гепарина II, а не от антитромбина III. Кроме того, дерматан обладает уникальной способностью тормозить образование тромбина, а не только инактивировать его, как это делают гепарин или гепаран. Интерес к изучению дерматана в основном связан с двумя обстоятельствами. Во-первых, в опытах на животных показано, что при назначении в одинаковой антикоагулянтной дозе дерматан значительно реже, чем гепарин, вызывает геморрагические осложнения. Во-вторых, дерматана сульфат является одним из компонентов перспективного антитромботического препарата сулодек-сида, выпускаемого фирмой "Alfa Wassermann" (Италия).

В литературе отличающиеся от гепарина гликозаминогликаны с антикоагулянтными свойствами — гепарана сульфат и дерматана сульфат — иногда называют гепариноидами.

В настоящее время из зависимых от антитромбина III ингибиторов тромбина в качестве антитромботических препаратов используются обычный (стандартный, нефракцио-нированый) гепарин, низкомолекулярные (фракционированные) гепарины (эноксипарин, фраксипарин, дальтепарин и др.), низкомолекулярный гепариноид данапароид и комбинированный препарат сулолексид.

Гепарин

Гепарин открыт американским студентом-медиком J. McLean в 1916 г. Он представляет собой гликозаминогликан, состоящий из нескольких цепей сульфатированных мукополиса-харидов различной длины и молекулярной массы. Молекулярная масса отдельных фракций коммерческих препаратов гепарина колеблется в широких пределах — от 3000 до 40 000 Д, составляя в среднем около 15 000 Д.

Гепарин вырабатывается в основном тучными клетками (мастоцитами), расположенными во всех тканях организма:

наибольшая его концентрация имеется в легких, кишечнике и печени. Для клинического применения гепарин получают из слизистой оболочки свиньи и легких крупного рогатого скота (быка). Установлены определенные различия в биологической активности препаратов гепарина свиного и бычьего происхождения. Для нейтрализации гепарина бычьего происхождения требуется больше протаминсульфата, вероятно потому, что этот препарат содержит больше хондроитинов чем гепарин из слизистой оболочки кишечника свиньи Влияние свиного гепарина на инактивацию фактора Ха является более выраженным и более продолжительным, чем действие бычьего гепарина. Кроме того, препараты свиного происхождения, по-видимому, реже вызывают развитие тромбоцитопении, чем препараты бычьего происхождения (по сводным данным, в 5,8 и 15,6% больных соответственно).

Существуют различные соли гепарина (натриевая, кальциевая, калиевая, магниевая, бариевая). Наиболее широко используются натриевая и кальциевая соли гепарина. На основании результатов нескольких исследований можно предположить, что клиническая эффективность этих двух солей гепарина практически одинакова, однако гематомы в области введения препарата, по некоторым данным, наблюдаются в 3,6% случаев при использовании натриевой соли гепарина и в 4,5% — при введении его кальциевой соли.

В связи с тем что коммерческие препараты обычного гепарина различаются по происхождению, степени очистки и содержанию, воды, дозы их должны выражаться не в миллиграммах, а в международных единицах (ЕД).

Механизм антикоагулянтного действия гепарина хорошо изучен и заключается в торможении активности тромбина, который катализирует превращение фибриногена в фибрин некоторые другие реакции в системе гемостаза. В 1939 г. К. Brinkhous и соавт. показали, что антитромбиновая активность гепарина зависит от наличия плазменного белка, прежде носившего название "кофактор гепарина", а теперь —"антитромбин III". Антитромбин III является альфа2-глобулином с молекулярной массой 65 000 Д, синтезируется в печени и в избыточном количестве имеется в плазме крови. При связывании гепарина с антитромбином III в молекуле последнего происходят конформационные изменения, которые позволяют ему быстрее соединяться с активным центром тромбина и других сериновых протеаз (факторы IXa, Xa, XIa и ХПа свертывания, калликреин и плазмин). Таким образом, гепарин тормозит тромбообразование, способствуя инак-тивации тромбина его физиологическим ингибитором антитромбином III. Так, показано, что в присутствии гепарина инактивация тромбина антитромбином III ускоряется примерно в 1000 раз.

Недавно был обнаружен второй гепаринзависимый ингибитор тромбина, отличающийся от антитромбина III и получивший название "кофактор гепарина II". Кофактор гепарина II имеет меньшее значение для проявления антикоагулянтного действия гепарина, поскольку он нейтрализует тромбин лишь при высоких концентрациях гепарина в плазме крови.

Среди ферментов свертывающей системы крови наиболее чувствительными к инактивации комплексом гепарин — антитромбин III являются тромбин (т.е. фактор IIа) и фактор Xa. Различные фракции гепарина обладают неодинаковой биологической активностью. В то время как высокомолекулярные фракции гепарина в одинаковой степени тормозят активность как тромбина, так и фактора Xa, низкомолекулярные его фракции (молекулярная масса меньше 7000 Д) способны нейтрализовать лишь фактор Xa.

Кроме инактивации тромбина и других сериновых протеаз, гепарин оказывает гиполипидемическое действие, тормозит пролиферацию и миграцию эндотелиальных и глад-комышечных клеток сосудистой стенки. Гиполипидемическое действие гепарина связано с его способностью активировать липопротеидлипазу — фермент, который гидролизует триглицериды, входящие в состав хиломикронов и липопротеидов очень низкой плотности. Подавляя пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток, гепарин потенциально может замедлять прогрессирование атеросклеротических поражений, т.е. при длительном применении оказывать антиатерогенное действие.

Влияние гепарина на агрегацию тромбоцитов неоднозначно. С одной стороны, инактивируя тромбин, он может уменьшать или предупреждать агрегацию тромбоцитов. С другой стороны, гепарин способен усиливать агрегацию тромбоцитов вызванную другими индукторами (помимо тромбина), причем это его свойство в определенной мере зависит от молекулярной массы — способность вызывать агрегацию тромбоцитов менее выражена у фракций гепарина с короткими мукополисахаридными цепями и низкой молекулярной массой Недавние исследования показали, что высокомолекулярные фракции гепарина имеют два активных центра: один — для связывания с антитромбином III, другой — реагирующий с мембраной тромбоцитов, в то время как низкомолекулярные его фракции обладают только одним центром связывания, аффинным к антитромбину III.

В 80-е годы стали появляться сообщения о том, что гепарин может улучшать коллатеральное кровообращение у животных с ишемией миокарда. Такое же влияние на коллатеральное кровообращение оказывает длительная ишемия миокарда, которую у животных вызывают путем частичной перевязки коронарной артерии, а у человека можно воспроизвести с помощью повторных физических упражнений.

Доказан синергизм действия гепарина и ишемии миокарда на развитие коллатерального кровообращения у больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения. Однако до недавнего времени антиишемическое действие длительной гепаринотерапии практически не использовалось при лечении стабильной стенокардии напряжения, так как для получения клинического эффекта обычный гепарин необходимо было вводить несколько раз в день на протяжении нескольких недель.

И лишь с появлением низкомолекулярных гепаринов, которые можно вводить 1 раз в день, появилась возможность доказать, что и у человека гепаринотерапия и физические упражнения оказывают синергическое действие на коллатеральное Кровообращение. Гиполипидемическое действие гепарина стало возможным использовать в клинической практике при лечении ИБС и других клинических форм атеросклероза благодаря разработке антитромботического препарата гепаринового ряда сулодексида, который в отличие от других гепаринов и гепариноидов можно длительно назначать внутрь.

Многие годы считалось, что гепарин и другие гликозаминогликаны не всасываются в желудочно-кишечном тракте, так как у животных не наблюдалось заметных изменений показателей свертывающей системы крови даже после назначения больших доз обычного гепарина внутрь. В 80-е годы было обнаружено, что как гепарин, так и другие гликозаминогликаны довольно хорошо всасываются в желудке и кишечнике, причем всасывание гликозаминогликаминов, по-видимому. является пассивным процессом. Другое дело, что в процессе всасывания гепарина при его контакте со слизистой оболочкой желудочно-кишечного тракта происходит частичное десульфатирование значительной части принятой внутрь дозы препарата. В результате частичного десульфатирования гепарина в желудочно-кишечном тракте снижается его антикоагулянтная активность. Но самое главное, десульфатированный гепарин утрачивает сродство к мембранам эндотелиальных клеток и большая его часть остается в кровяном русле. Циркулирующий в крови гепарин легко захватывается печенью, где разрушается под действием гепариназы, а частично выводится почками в неизмененном или деполимеризованном виде. Таким образом, при приеме обычного или низкомолекулярного гепарина внутрь в результате частичного десульфатирования снижается его антитромботическая активность и значительно ускоряется элиминация из организма. Поэтому для пероральной гепаринотерапии потребовалось создание особой фармацевтической формы гепарина, которая ускоряла бы его всасывание и тем самым уменьшала степень его десульфатирования. Такие лекарственные формы гепарина для приема внутрь в 80 — 90-е годы были созданы в США, Японии, Германии и Италии, однако по неизвестным причинам клиническое применение нашел пока лишь препарат сулодексид

Несмотря на появление в последние годы разнообразных титромботических препаратов, область клинического при-рния обычного гепарина остается довольно широкой: профилактика и лечение тромбоза глубоких вен нижних конечностей, лечение острой ТЭЛА, нестабильной стенокардии острого ИМ, периферических тромбозов, ишемического (тромбоэмболического) инсульта и некоторых других заболеваний и состояний. С профилактической целью гепарин широко используется у ортопедических, хирургических, неврологических и терапевтических больных с высоким риском развития тромбоза глубоких вен нижних конечностей ( а значит, и ТЭЛА), у больных, находящихся на гемодиализе, а также во время операций с использованием аппарата искусственного кровообращения (табл 7).

С лечебной целью гепаринотерапия обычно применяется в тех случаях, когда тромболитическая терапия неэффективна (например, при нестабильной стенокардии) или недоступна.

В настоящее время существуют три способа назначения обычного гепарина: 1) подкожный; 2) внутривенный прерывистый; 3) внутривенный непрерывный.

Подкожное введение гепарина в малых или средних дозах, как правило, используется с профилактической целью. Малые дозы гепарина (10 000-15 000 ЕД/сут) назначаются для профилактики тромбоза глубоких вен нижних конечностей, а следовательно, и тромбоэмболических осложнений у больных общехирургического профиля. Первая доза гепарина (5000 ЕД) вводится за 2 ч до операции, затем он назначается по 5000 ЕД каждые 8 или 12 ч на период до 7 дней, причем желательно захватить и первые 2 дня от начала полного восстановления двигательной активности больного. Некоторые хирурги ограничиваются подкожным введением 3500 ЕД гепарина 3 раза в день. Контроль за терапией малыми дозами гепарина не требуется, если только у больного нет указаний на геморрагический диатез в анамнезе.

Таблица 2 Основные показания к назначению гепарина в кардиологии

1. Острая ТЭЛА (лечение)

2. Нестабильная стенокардия (лечение)

3. Тромбоз глубоких вен нижних конечностей (профилактика и лечение)

4. Острый ИМ (дополнение к тромболитической терапии, профилактика тромбоэмболических осложнений у больных с высоким риском)

5. Баллонная коронарная ангиопластика (профилактика реокклюзии в первые часы или сутки)

6. Преходящее нарушение мозгового кровообращения (лечение в случае неэффективности аспирина и других препаратов)

7. Острый тромбоэмболический инсульт кардиогенного происхождения (лечение, например, больных с мерцанием предсердий или протезами клапанов сердца)

8. Другие артериальные и венозные тромбозы (лечение и профилактика)

Подкожное введение средних доз гепарина (10 000-15 000 ЕД каждые 12ч или 7000-10 000 ЕД каждые 8-10 дней под контролем АЧТВ обычно применяется с профилактической целью у ортопедических, гинекологических или урологических больных с высоким риском развития тромбоза глубоких вен нижних конечностей. Средние дозы гепарина назначаются таким больным после операции, однако некоторые хирурги рекомендуют ввести 5000 ЕД препарата подкожно за 2 ч до операции.

С целью профилактики тромбоэмболических осложнений средние дозы гепарина назначают в виде 3 — 10-дневного курса после венозного тромбоза или в остром периоде ИМ.

Результаты недавно завершенных исследований не исключают терапевтической эффективность гепаринотерапии в виде подкожных инъекций под контролем АЧТВ при нестабильной стенокардии и тромбозе глубоких вен нижних конечностей. Так D. Hirsch и соавт, (1996г.) использовали подкожные инъекции обычного гепарина для начальной терапии тромбоза глубоких вен нижних конечностей. Первая доза гепарина составляла 500 ЕД/кг в сутки в виде 3 инъекций (по 167 КД/кг) с интервалом в 8 ч. Инъекции гепарина делали в 6 14 и 22 часов, забор крови для определения АЧТВ — в середине междозового интервала, т.е. в 2, 10 и 18 часов. Для подбора дозы гепарина в зависимости от величины АЧТВ использовали номограмму, приведенную в табл. 3.

Таблица 3. Номограмма для подкожной гепаринотерапии

АЧТВ, с	Изменение дозировки
Менее 50 50-55 56-80 81-95 Более 95	Увеличить не 2000 ЕД каждую из трех инъекций Увеличить не 1000 ЕД каждую из трех инъекций Дозу не изменять Увеличить не 1000 ЕД каждую из трех инъекций Увеличить не 2000 ЕД каждую из трех инъекций

С лечебной целью гепарин рекомендуется, как правило, вводить внутривенно под контролем АЧТВ, которое следует увеличить не менее чем в 1,5-2 раза по сравнению с нормальными значениями (25-38 с). При невозможности регулярного определения АЧТВ внутривенную гепаринотерапию проводят под контролем времени свертывания крови, которое должно быть увеличено в 2-2,5 раза по сравнению с нормой (11-14 с).

При назначении терапевтических ("высоких") доз гепарина следует отдавать предпочтение внутривенному непрерывному способу его введения, который позволяет поддерживать оптимальные значения АЧТВ на протяжении суток. Для точной дозировки препарата удобнее пользоваться автоматической капельницей (инфузоматом). Вначале 5000 ЕД гепарина вводят внутривенно в виде болюса, затем начинают непрерывную инфузию со средней скоростью 1000 ЕД/ч. Скорость инфузии изменяют в зависимости от значений АЧТВ, которое определяют до введения гепарина, а в дальнейшем через 6 и 12 ч после болюсного введения в 1-е сутки, затем не менее 1 раза в день. Предложены схемы дозирования гепарина при внутривенной непрерывной его инфузии под контролем АЧТВ (табл 9).

Из-за отсутствия автоматических капельниц нередко используется прерывистое внутривенное введение гепарина, когда препарат назначается в виде болюса каждые 4 или 6 ч. Следует помнить, что такой способ введения гепарина вызывает резкие колебания его концентрации в крови на протяжения суток: антикоагулянтный эффект препарата значительнее выражен непосредствено после каждой инъекции и снижается ниже терапевтического уровня к моменту следующего введения. Внутривенный прерывистый способ назначения гепарина таит в себе более высокий риск возникновения кровотечений по сравнению с непрерывной инфузией, с одной стороны, и, по-видимому, не обеспечивает необходимого антитромботического лечебного эффекта, с другой стороны. Во всяком случае, при нестабильной стенокардии непрерывная инфузия гепарина с успехом предупреждала развитие ИМ и смерти, в то время как внутривенная прерывистая терапия в большинстве исследований оказалась неэффективной.

По некоторым наблюдениям, колебания концентрации гепарина в крови менее выражены, если его назначают по 5000 ЕД каждые 4 ч, чем по 10 0000 ЕД каждые 6 ч. Иногда рекомендуют выбирать дозу гепарина для внутривенного прерывистого введения таким образом, чтобы непосредственно перед следующей инъекцией АЧТВ было увеличено в 1,5 раза по сравнению с нормой, однако в повседневной практике редко придерживаются таких рекомендаций.

Таким образом, по современным представлениям, наиболее эффективный способ введения гепарина с лечебной целью внутривенная непрерывная инфузия препарата.

Таблица 4. Схема подбора скорости инфузии во время гепаринотерапии

АЧТВ, с	Схема дозирования*
	доза при введении повторного болюса, ЕД	прекращение инфузии, мин	изменение скорости инфузии, мл/ч**	сроки следующего определения АЧТВ
Менее 50	5 000	0	+3	Через 6 ч
50-59	0	0	+3	То же
60-95	0	0	0	На следующее утро
86-95	0	0	-2	То же
96-120	0	30	-2	Через 6 ч
Более 120	0	60	-4	То же

 

* Для удобства 20 000 ЕД гепарина разводят в 500 мл изотонического раствора натрия хлорида.

** При рекомендованной схеме разведения гепарина в 1 мл раствора содержится 40 ЕД гепарина, поэтому при изменении скорости инфузии на 1 мл/ч общая доза вводимого гепарина изменится (увеличится или уменьшится соответственно) на 960 ЕД/сут.

Самое частое осложнение гепаринотерапии — это кровотечение. Частота кровотечений при лечении гепарином колеблется в широких пределах в зависимости от дозы препарата, способа его введения и некоторых других факторов. Так, например, риск возникновения кровотечений при лечении гепарином повышен у пожилых лиц, больных с почечной или печеночной недостаточностью и при одновременном назначении с аспирином или тромболитическими препаратами.

Другое серьезное осложнение гепаринотерапии — тромбоцитопения, которая обычно развивается между 3-м и 15-ц днем после начала лечения. Частота тромбоцитопении составляет в среднем 2,4% при терапевтическом применении гепарина и 0,3% при назначении его с профилактической целью. Свиной гепарин, как отмечалось выше, реже вызывает тромбоцитопению, чем бычий. Примерно у 0,4% больных индуцированная гепарином тромбоцитопения сопровождается развитием артериальных или венозных тромбозов.

Чтобы насколько возможно снизить риск развития кровотечений и тромбоцитопении во время гепаринотерапии в средних или высоких дозах, необходимо не только учитывать противопоказания к назначению гепарина (табл.5), но и до начала плановой терапии определить АЧТВ, протромбиновое время и число тромбоцитов.

Таблица 5 Противопоказания к назначению гепарина*

1. Острое внутреннее кровотечение

2. Недавнее (в течение 10 дней) серьезное кровотечение из желудочно-кишечного тракта или мочеполовых путей

3. Геморрагический инсульт, ишемический инсульт в(если нельзя исключить его перехода в геморрагический), недавняя (в течение 2 мес) травма или операции на головном либо спинном мозге

4 Недавняя (в течение 10 дней) обширная операция, травма с возможным повреждением внутренних органов (например, после сердечно-легочной реанимации) или биопсия внутренних органов

5. Геморрагический диатез

6. Геморрагический инсульт в анамнезе

7. Неконтролируемая артериальная гипертензия (АД выше 180/120 мм рт.ст.)

8. Индуцированная гепарином тромбоцитопения в анамнезе

9. Подозрение на расслаивающую аневризму аорты или острый панкреатит

10. Острый перикардит, инфекционный эндокардит, диабетическая геморрагическая ретинопатия

Примечание.* —При наличии такого бесспорного показания к назначению гепарина, как острая массивная тромбоэмболия легочной артерии, и располагая антидотом гепарина протамина сульфатом, перечисленные противопоказяния к назначению гепарина в большинстве случаев можно рассматривать как относительные. Иными словами, лечащий врач в каждом конкретном случае решает, насколько ожидаемая от применения гепарина польза превосходит связанный с этим риск возникновения серьезных кровотечений.

В первые дни гепаринотерапии рекомендуется ежедневно определять число эритроцитов и тромбоцитов в крови, а каждые 3 дня — число эритроцитов в моче и наличие крови в кале. Ежедневно следует осматривать кожные покровы и слизистые оболочки носа и полости рта, а также мочу и кал, чтобы не пропустить кровотечения. Отменяют все внутримышечные инъекции и препараты, способные нарушить функцию тромбоцитов, особенно аспирин, индометацин, сульфинпиразон и дипиридамол. Гепаринотерапию немедленно прекращают при обнаружении кровотечения или снижении числа тромбоцитов более чем в 2 раза по сравнению с исходным уровнем или ниже 100 000 в 1 мм³.

При возникновении серьезного кровотечения во время лечения гепарином в качестве его антидота используют протамина сульфат или хлоргидрат. Протамина сульфат в дозе 1 мг может нейтрализовать эффект 100 ЕД гепарина. Обычно протамина сульфат вводится внутривенно медленно в дозе не более 50 мг. Следует помнить, что протамина сульфат может вызывать анафилактическую реакцию, а его избыток антикоагулянтный эффект. В случаях выраженной анафилактической реакции на протамина сульфат рекомендуется внутривенное введение адреналина в сочетании с глюкокортикоидами. У больных с аллергией к протамина сульфату в качестве антидота гепарина можно использовать метиленовый синий или толуидиновый синий.

Побочные эффекты гепаринотерапии включают также кожную сыпь и другие аллергические реакции, некроз кожи, аллопецию, остеопороз и гипоальдостеронизм.

Особое внимание следует обратить на такой частый побочный эффект гепарина, как повышение активности аминотрансфераз (трансаминаз), который наблюдается у 60-80% больных. Активность аланиновой аминотрансферазы повышается в значительно большей степени по сравнению с спарагиновой — ее уровни могут увеличиться в 15 раз по сравнению с верхней границей нормы. Повышение активности аминотрансфераз обычно происходит на 5 — 10-й день гепаринотерапии; уровни ферментов у 20% больных нормализуются во время лечения, у всех больных — после отмены препарата. Имеются сообщения о повышении при лечении гепарином активности лактатдегидрогеназы, у-глютамил. транспептидазы и щелочной фосфатазы. Повышение активности различных ферментов во время гепаринотерапии может создавать определенные трудности в диагностике ТЭЛА, острого ИМ (или его рецидива), гепатита и/или гемолитической анемии.

Понимание механизма антикоагулянтного действия гепарина имеет важное практическое значение. Резистентность к гепарину наблюдается у больных со сниженным уровнем антитромбина III. Дефицит антитромбина III может быть наследственным и приобретенным. Основными причинами приобретенного дефицита антитромбина III являются терапия высокими дозами гепарина, гепатит, цирроз печени, нефротический синдром, беременность, прием пероральных противозачаточных средств, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, острый тромбоз глубоких вен, острое воспаление и др.

Внутривенная инфузия нитроглицерина в высоких дозах также может вызвать развитие резистентности к гепарину, что следует учитывать при лечении, например, нестабильной стенокардии.

При лечении гепарином важное клиническое значение имеет феномен отмены, или "реактивации", впервые описанный Р. Theroux и соавт. (1991 г.) у больных ИБС с нестабильной стенокардией. Эти авторы обратили внимание на значительное увеличение риска обострения заболевания и развития ИМ или смерти после прекращения гепаринотерапии У больных с нестабильной стенокардией по сравнению с больными, леченными аспирином. Поэтому больным с нестабильной стенокардией после окончания курса гепаринотерапии они рекомендуют назначать небольшие дозы аспирина с целью предупреждения феномена "реактивации". Более чем вероятно, что феномен "реактивации" имеет место также у больных с острым ИМ или ТЭЛА после гепаринотерапии, однако клинически он не проявляется, поскольку при этих состояниях после гепарина традиционно принято назначать аспирин или непрямые антикоагулянты.

Низкомолекулярные гепарины.

В 70-е годы было обнаружено, что при деполимеризации обычного гепарина закономерно снижается его способность удлинять АЧТВ, при этом его способность инактивировать фактор Ха сохраняется. Дальнейшие исследования показали, что молекулы гепарина, содержащие меньше 18 сахаридных остатков (молекулярная масса меньше 5400 Д), не влияют на инактивацию тромбина антитромбином III, но сохраняют способность катализировать инактивацию фактора Ха. По меньшей мере 24 сахаридных остатка должно быть в молекуле гепарина (что соответствует молекулярной массе около 7200 Д), чтобы он мог ускорять инактивацию тромбина антитромбином III.

Иными словами, низкомолекулярные фракции гепарина (молекулярная масса меньше 7000 Д) обладают способностью нейтрализовать лишь фактор Ха, не изменяя при этом активности тромбина (т.е. фактора Па) .

Учитывая место тромбина и фактора Ха в "коагуляционном каскаде", можно ожидать, что в соответствии с усилительным механизмом образование одной молекулы фактора -Ха приведет к образованию множества молекул тромбина. Отсюда следует, что для торможения процесса свертывания крови на стадии образования фактора Ха требуется значительно меньше гепарина, чем на стадии образования тромбина. Как показывают расчеты, связывание 1 ЕД фактора Ха антитромбином предотвращает образованию 50 ЕД тромбина.

Антитромботическое (антикоагулянтное) действие антитромбина III, как показали исследования, в большей степени зависит от его способности тормозить активность фактора Ха, чем от способности инактивировать тромбин. Поэтому антитромботическое действие низко- и высокомолекулярных фракций гепарина теоретически должно быть одинаковым, если они в равной степени катализируют инактивацию фактора Ха антитромбином III. При одинаковой антитромботической активности низкомолекулярные фракции гепарина обладают целым рядом преимуществ перед высокомолекулярными его фракциями. Благодаря этим преимуществам низко молекулярные гепарины в последние годы получили довольно широкое распространение.

Во второй половине 80-х годов несколькими фармацевтическими фирмами были созданы различные препараты низкомолекулярных гепаринов. Для получения низкомолекулярных гепаринов используются разные методы ферментативной или химической деполимеризации обычного гепарина, которая неизбежно сопровождается его частичным десульфатированием, а значит, и снижением антикоагулянт ной активности.

Фармацевтические препараты низкомолекулярных гепаринов имеют молекулярную массу от 3400 до 6500 Д (табл. 6).

Таблица 6 Сравнительная характеристика низкомолекулярных гепаринов*

Препарат (фирма-производитель, страна)	Патентованное название	Молекулярная масса, Д	Отношение активности против фактора Хай и против фактора IIа	Tl/2, мин
Ардепарин ("Wyeth-Ayerst", США)	Нормифло	6200	2,0:1	200
Дальтепарин ("Kabi"), Швеция)	Фрагмин	5000	2,0:1	119-139
Надропарин ("Sanofi", Франция)	Фраксипарии	4500	3,2:1	132-162
Парнапарин ("Alfa Wassermann", Италия)		5000	2,4:1	?
Ревипарин ("Knoll", Германия)	Кливарин	4000	3,5:1	?
Сандопарин ("Sandoz", Швейцария)		6300	?	?
Тинзапарин ("Novo Nordisk", Дания)	Логипарин	4850	1,9:1	111
Эноксапарин ("Rhone-Poulenc Rorer", Франция	Клексан Ловенокс	4500	3,7:1	129-180

* Данные литературы о молекулярной массе и биологической активности различных низкомолекулярных гепаринов разноречивы (см., например, J. Hirsh и М. Levine, 1992, 1994 г.г. и S. He.in.es и Я. Bussey, 1995 г., а также информационные материалы фармацевтических фирм-производителей)

? - сведения в литературе отстутствуют.

Различаясь по молекулярной массе, препараты низкомолекулярных гепаринов отлучаются друг от друга и по нейтрализующей активности в отношении фактора Ха и тромбина (т.е. фактора Па), что затрудняет сравнение их антикоагулянтной активности. Поэтому доза низкомолекулярных гепаринов часто выражается в условных единицах, принятых на фармацевтической фирме-производителе. Кроме того, низкомолекулярные гепарины различаются по соотношению активности против фактора Ха и против фактора Па. В то время как у обычного гепарина соотношение активности против фактора Ха и против фактора Па составляет 1:1, у низкомолекулярных гепаринов оно колеблется от 4:1 до 2:1. Для международного стандарта низкомолекурлярных гепаринов активность против фактора Ха определена в 168, ЕД/мг, для активности против фактора Па — в 68 ЕД/мг, т.е. соотношение активности против фактора Ха и против фактора Па составляет 2,47:1.

Таким образом, появилась необходимость стандартизации низкомолекулярных гепаринов, производимых в настоящее время разными фармацевтическими фирмами.

В многочисленных исследованиях установлены следующие особенности фармакокинетики и фармакодинамики низкомолекулярных гепаринов.

Во-первых, низкомолекулярные гепарины обладают более продолжительной антитромботической активностью, чем обычный гепарин. В то время как период полужизни в плазме крови (T1/2) обычного гепарина, если судить по его активности против фактора Ха, составляет 50-60 мин, T1/2 низкомолекулярных гепаринов после внутривенного введения колеблется от 1,5 до 4,5 ч. Значительная продолжительность антитромботического действия низкомолекулярных гепаринов позволяет назначать их 1 или 2 раза в сутки.

Во-вторых, биодоступность большинства низкомолекулярных гепаринов после глубокой подкожной инъекции составляет около 90%, в то время как у обычного гепарина — всего 15-20%. Поэтому в отличие от обычного гепарина низкомолекулярные гепарины можно назначать подкожно не только с профилактической, но и с лечебной целью.

В-третьих, механизмы и пути клиренса обычного гепарина и низкомолекулярных гепаринов различны. Как известно, в элиминации обычного гепарина после его внутривенного введения различают две фазы — быструю и медленную. Быстрая элиминация обычного гепарина из крови, как предполагают, обусловлена его связыванием с мембранными рецепторами эндотелиальных клеток и макрофагов. В этих клетrак происходят частичная деполимеризация и десульфатирование гепарина, после чего небольшие его фрагменты вы-

свобождаются в кровоток, а затем частично разрушаются в печени под действием гепариназы или выводятся почками. Фаза медленного клиренса, как считают, начинается тогда, когда происходит насыщение всех клеточных рецепторов для гепарина. Этими особенностями клиренса обычного гепарина объясняют тот факт, что T1/2 обычного гепарина зависит от вводимой дозы препарата. Так, после внутривенного болюсно-го введения гепарина в дозе 25 ЕД/кг Т1/2 составляет приблизительно 30 мин, после введения 100 ЕД/кг - 60 мин, а после введения 400 ЕД/кг - 150 мин. Клиренс низкомолекулярных гепаринов является более медленным и более равномерным чем обычного гепарина, что объясняют тем, что низкомолекулярные гепарины менее сульфатированы и поэтому хуже связываются с мембранами эндотелиальных клеток и плазменными белками. Выведение почками, как полагают, служит основным путем элиминации низкомолекулярных гепаринов из организма. При почечной недостаточности T1/2 низкомолекулярных гепаринов значительно удлиняется.

В-четвертых, низкомолекулярные гепарины в значительно меньшей степени, чем обычный гепарин, связываются с плазменными белками (например, с богатым гистидином гликопротеидом, фактором 4 тромбоцитов и т.д.), которые способны нейтрализовать их антитромботическую активность. Низким сродством низкомолекулярных гепаринов к гепариннейтрализующим плазменным белкам объясняют их высокую биодоступность при назначении в низких дозах и большую предсказуемость антикоагулянтного ответа на высокие дозы.

Все указанные особенности фармакокинетики и фармако-динамики низкомолекулярных гепаринов обусловливают их несомненное преимущество перед обычным гепарином, которое заключается в том, что как с профилактической, так и с лечебной целью они могут назначаться подкожно в постоянной дозе.

Другое преимущество низкомолекулярных гепаринов по сравнению с обычным гепарином — это низкая частота раз вития тромбоцитопении. Так как способность вызывать aгрегацию тромбоцитов более выражена у высокомолекулярных фракций гепарина, включая обычный гепарин, у больных с исходной тромбоцитопенией в качестве прямых антикоагулянтов лучше использовать низкомолекулярный гепарин. В то же время не следует назначать низкомолекулярные гепарины больным с индуцированной обычным гепарн ном тромбоцитопенией из-за высокой частоты перекрестные реакций с гепарин-зависимыми антителами. Для лечени больных с индуцированной гепарином тромбоцитопение рекомендуется использовать гепариноид данапароид или прямые ингибиторы тромбина (например, рекомбинантны гирудин).

Основная область клинического применения низкомолекулярных гепаринов — профилактика венозных тромбозе у ортопедических, хирургических, неврологических и терапевтических больных с высоким риском развития тромбоза глубоких вен нижних конечностей и таза. По сводным данным, по эффективности в отношении профилактики тромбе за глубоких вен нижних конечностей и легочной эмболии ^! ортопедических и хирургических больных низкомолекуляные гепарины (в частности, эноксипарин) не уступают обычному гепарину или даже несколько превосходят его. Про ортопедических операциях, когда особенно высок риск раз вития тромбоза глубоких вен нижних конечностей, профилактическое применение низкомолекулярных гепаринов позволяет значительно (на 25%) снизить риск развития флеботромбоза и недостоверно (на 24%) снизить риск возникновения ТЭЛА по сравнению с обычным гепарином без заметного увеличения риска развития серьезных кровотечений (относительный риск 1,19).

Низкомолекулярные гепарины с успехом применяют при лечении тромбоза глубоких вен таза и нижних конечностей Установлено, что при тромбозе глубоких вен нижних конечностей подкожное введение постоянной дозы низкомолекулярного гепарина по эффективности превосходит инфузионную терапию обычным гепарином под контролем АЧТВ. Наряду с более выраженным улучшением клинических и ангиографических проявлений флеботромбоза, терапия низкомолекулярными гепаринами сопровождается значительным снижением частоты повторных венозных тромбоэмболий (на 50% и кровотечений (более чем на 59%).

Опыт применения низкомолекулярных гепаринов с лечебной целью невелик. Так, недостаточно исследована их эффективность при нестабильной стенокардии — синдроме, при лечении которого обычный гепарин является препаратом выбора.

Недавние исследования показали, что низкомолекулярные гепарины могут быть эффективными при лечении острой ТЭЛА (C.Thery и соавт., 1992 г.).

В двух контролируемых исследованиях получены доказательства того, что курсовая терапия низкомолекулярным гепарином (в частности, дальтепарином и эноксапарином) в сочетании с физическими тренировками улучшает коллатеральное кровообращение у больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения (A. Quyyumi и соавт., 1993 г.; М. Fujita и соавт., 1995 г.).

Противопоказания к назначению и побочные эффекты низкомолекулярных гепаринов такие же, как у обычного гепарина.

Сулодексид (вессел)

Сулодексид (коммерческое название: вессел) — это антитромботический препарат, который содержит два гликозаминогликана, выделяемых, по оригинальной технологии из слизистой оболочки кишечника свиньи, — быструю фракцию Опарина ^80% ) и дерматана сульфат (20% ).

Как известно, при электрофорезе гепарин, выделенный из слизистой оболочки кишечника свиньи, можно разделить на две основные фракции — быструю (быстро движущуюся) и

медленную (медленно движущуюся). Быстрая фракция гепарина имеет молекулярную массу около 7000 Д, что в количественном отношении сближает ее с низкомолекулярными гепаринами, получаемыми при деполимеризации обычного гепарина. В качественном же отношении между быстрой фракцией гепарина, выделенной при электрофорезе, и низкомолекулярными гепаринами, полученными при деполимеризации обычного гепарина, имеется большое различие. Это различие обусловлено тем, что в процессе деполимеризации обычного гепарина происходит его частичное десульфатирование, что одновременно сопровождается снижением его биологической активности. Иными словами, несмотря на то что молекулярные массы быстрой фракции гепарина и низкомолекулярных гепаринов в значительной мере сходны, первая обладает более выраженной антитромботической активностью, поскольку содержит большее число сульфатных групп.

Кроме быстрой фракции гепарина, которая инактивирует тромбин, фактор Ха и другие сериновые протеазы при участии антитромбина III, сулодексид содержит дерматан, который нейтрализует активность этих протеаз при участии кофактора гепарина II.

Таким образом, сулодексид обладает двойным механизмом антитромботического действия, связанным с его двухкомпонентным составом.

Несомненным преимуществом сулодексида по сравнению с обычным гепарином и низкомолекулярными гепаринами является его эффективность не только при парентеральном введении, но и при приеме внутрь. Поэтому область клинического применения сулодексида гораздо шире, чем других зависимых от антитромбина III ингибиторов тромбина.

Сулодексид имеет следующие показания к применению:

1) профилактика тромбоза глубоких вен нижних конечностей, а значит, и ТЭЛА. В контролируемых исследованиях доказана высокая профилактическая эффективность сулодексида при внутримышечного или внутривенном введении по 750 ЕД 2 раза в сутки;

2) лечение тромбоза глубоких вен и/или ТЭЛА. Опыта применения препарата для лечения этих тромбоэмболических заболеваний, насколько известно, нет, однако теоретически клиническая эффективность сулодексида должна быть такой же, как обычного гепарина или низкомолекулярных гепаринов;

3) вторичная профилактика после острого инфаркта миокарда. Профилактическая эффективность сулодексида после ИМ, была продемонстрирована в крупном многоцентровом исследовании, включавшем 3986 больных. Рандомизация больных проводилась на 7 - 10-й день заболевания, после чего 2016 больных основной группы в течение 1 мес получали 600 ЕД сулодексида внутримышечно, затем по 500 ЕД 2 раза в день внутрь. 1970 больных составили контрольную группу. Срок наблюдения был не менее 12 мес. В группе больных, получавших сулодексид, отмечено достоверное снижение общей смертности на 32%) и частоты случаев повторного ИМ (на 28%), а также риска развития пристеночного тромбоза левого желудочка (на 53%). Значительно (на 56%), но статистически недостоверно снизилась частота развития ТЭЛА (М. Condorelli и соавт., 1994 г.);

4) лечение облитерирующего атеросклероза нижних конечностей. В нескольких контролируемых исследованиях убедительно продемонстрировано, что как внутривенные курсы лечения сулодексидом (600 ЕД/сут в течение 2—4 нед.), так и длительный его прием внутрь (по 250 - 500 ЕД 2 раза в день) вызывают симптоматическое улучшение и улучшение кровообращения в нижних конечностях, подтверждаемое методами допплеро- и реоплетизмографии. При этом наблюдается значительное уменьшение вязкости плазмы крови, в основном за счет снижения концентрации фибриногена в плазме крови. У больных с гиперлипидемией IIB и IV типов сулодексид приводит к достоверному снижению уровней триглицеридов в плазме крови, по-видимому, благодаря присущей всем гепаринам способности стимулировать липопротеидлипазу; кроме того, у больных с гиперлипидемией

IV типа препарат повышает уровень антиатерогенного холе стерина липопротеидов высокой плотности. Таким образом, помимо высокой антитромботической активности, сулодексид может улучшать реологические свойства крови и оказывать гиполипидемическое (антиатерогенное) действие;

5) профилактика тромбоза аортокоронарных шунтов. Предварительные результаты рандомизированного исследования свидетельствуют, что профилактическая эффективность сулодексида (500 ЕД/сут) после операции аортокоронарного шунтирования по меньшей мере не уступает таковой комбинации аспирина (300 мг/сут) и дипиридамола (400 мг/сут). После 15-месячной терапии при коронароангиографии выявлена окклюзия 5 из 54 (9,3%) шунтов у больных, получавших сулодексид, и 5 из 30 (16,7%) шунтов у больных, получавших аспирин в сочетании с дипиридамолом (различия между группами не были достоверными из-за небольшого числа наблюдений; S. Saccani и соавт., 1993 г.).

Сулодексид хорошо переносится больными; побочные явления, в первую очередь геморрагические осложнения, встречаются крайне редко (0,5-1,3%). В самом крупном исследовании у более 2000 больных, получавших сулодексид в течение не менее 12 мес, наблюдалось всего 2 случая возникновения гематомы в месте внутримышечного введения препарата, 12 случаев желудочно-кишечных расстройств (тошнота, рвота, боли в животе и т.д.) и 2 случая кожных высыпаний.

При парентеральном введении сулодексида так же, как и при лечении другими зависимыми от антитромбина III ингибиторами тромбина, рекомендуют определять АЧТВ и тромбиновое время. При пероральной терапии контроль за показателями гемостаза используется редко.

Другим оригинальным антитромботическим препаратом, созданным в 80-е годы, является данапароид

Данапароид

Данапароид (коммерческие названия: оргаран, ломопарин) — это низкомолекулярный гепарид, представляющий собой смесь различных гликозаминогликанов, которую по оригинальной технологии выделяют из слизистой оболочки свиньи. Основным компонентом данапароида является гепарана сульфат (около 80%); кроме того, в препарате содержатся дерматан, хондроитин и некоторые низкомолекулярные фракции гепарина.

Средняя молекулярная масса данапароида 6500 Д. Несмотря на то, что данапароид содержит гепарин, он не обладает антитромбиновой активностью. Его специфическая активность в отношении фактора Ха приблизительно в 10 раз ниже, чем активность низкомолекулярных гепаринов, зато эта активность является намного более избирательной. В то время как у низкомолекулярных гепаринов соотношение активности против фактора Ха и против фактора Па (т.е. тромбина) колеблется от 2:1 до 4:1, у данапароид это соотношение равно 20:1. Важным достоинством препарата является его продолжительный Т1/2, составляющий около 14 ч. Биодоступность препарата после подкожного введения достигает 100%.

Как и низкомолекулярные гепарины, данапароид применяется в основном с целью профилактики тромбоза глубоких вен нижних конечностей и тромбоэмболических осложнений у ортопедических, хирургических, неврологических и терапевтических больных. По данным разных авторов, двукратное подкожное введение данапароид позволяет снизить риск развития тромбоза глубоких вен в 3-4 раза по сравнению с плацебо, в 2-3 раза по сравнению с декстраном-70 и в 1,5-3 раза по сравнению с обычным гепарином. Частота геморрагических осложнений при применении данапароида такая же или ниже, чем при обычной гепаринотерапии. Данапароид не вызывает агрегации тромбоцитов и поэтому может использоваться у больных с исходной или индуцированной гепарином тромбоцитопенией. Имеется опыт успешного применения данапароида для лечения тромботических осложнений у 5 больных, которым антикоагулянтная терапия была противопоказана из-за геморрагического инсульта.

У гепарина и его производных или аналогов есть несколько существенных недостатков, которые в некоторых случаях могут заметно ослаблять их антитромботическую активность. Во-первых, гепарины и гепариноиды нейтрализуют тромбин и другие факторы свертывающей системы крови только при наличии антитромбина III, уровни которого снижены у больных с наследственным его дефицитом и при ряде других заболеваний и состояний (в частности, во время терапии высокими дозами обычного гепарина). Во-вторых, гепарин может инактивироваться фактором 4 тромбоцитов и гепариназой, а фибринмономеры при тромбогенных состояниях могут защищать тромбин от инактивации комплексом гепарин — антитромбин III. В-третьих, что, по-видимому, особенно важно, комплекс гепарин — антитромбин III гораздо слабее инактивирует связанный с фибрином тромбин, чем несвязанный тромбин, циркулирующий в крови.

Всех этих недостатков лишены созданные в последние годы прямые ингибиторы тромбина, прототипом для которых послужил нативный гирудин. В противоположность гепаринам и гепариноидам антитромботическое действие прямых ингибиторов тромбина не зависит от присутствия в плазме крови антитромбина III; фактор 4 тромбоцитов и гепариназа печени не изменяют их активности; они эффективно инактивируют тромбин, связанный с фибриновым тромбом, т.е. оказывают более избирательное действие на тромбообразование.

Таким образом, прямые ингибиторы тромбина по сравнению с гепарином и его аналогами обладают рядом важных преимуществ, которые делают весьма перспективным применение этих довольно дорогих лекарственных препаратов при лечении заболеваний или состояний, при которых гепарино-терапия оказывается недостаточно эффективной, например в остром периоде ИМ или после коронарной ангиопластики.

Гирудин.

Гирудин. Как известно, с лечебной целью пиявки (Hirudo medicinalis) использовали еще в Древней Греции, однако антикоагулянтное действие слюны пиявок впервые были описаны J- Haycraft в 1884 г. В 50-е годы нашего столетия F. Mark-ivardt удалось выделить в чистом виде вещество гирудин, а в 80-е годы после определения его химической структуры стало возможным промышленное производство этого препарата благодаря применению ДНК-рекомбинантного метода.

Гирудин представляет собой полипептид, содержащий 65 или 66 аминокислотных остатков, с молекулярной массой около 7000 Д. Он является самым сильным и специфическим ингибитором тромбина, с которым быстро соединяется, образуя стабильный комплекс. Гирудин предотвращает все эффекты тромбина — не только превращение фибриногена в фибрин, но и активацию факторов V, VIII и XIII. В отличие от гепарина он тормозит индуцированную тромбином агрегацию тромбоцитов. Гирудин — селективный индуктор тромбина; в противоположность гликозаминогликанам он не подавляет активности других сериновых протеаз.

Существует по меньшей мере три варианта нативного гирудина, которые незначительно различаются по количеству аминокислотных остатков, но обладают одинаковой антикоагулянтной активностью. Соответственно разные фармацевтические фирмы производят различные варианты рекомби-нантного гирудина. Швейцарская фирма "Ciba-Geig-y", например, выпускает рекомбинантный десульфатогирудин (CGP 39393), который идентичен нативному гирудину, за исключением отсутствия сульфогруппы у тирозина в положении 63.

Фармакологические свойства рекомбинантного десульфатогирудина хорошо изучены в опытах на животных, а также У здоровых лиц (добровольцы), больных ИБС со стенокардией напряжения. Установлено, что препарат эффективен как при внутривенном, так и при подкожном введении. После подкожной инъекции рекомбинантный гирудин быстро всасывается в кровь; удлинение АЧТВ наблюдается уже через 30 мин, причем степень его зависит от введенной дозы препарата. Через 30 мин АЧТВ удлиняется примерно в 1,5 и 2 раза после подкожного введения гирудина в дозах 0,2 и 0.4 мг/кг соответственно. Максимальное удлинение АЧТВ происходит между 3-м и 4-м часом. Через 8 ч после подкожной инъекции АЧТВ остается удлиненным, затем постепенно нормализуется к 24-му часу. Желаемого удлинения АЧТВ в 1,7-1,9 раза по сравнению с нормальными значениями удавалось достичь при подкожном введении гирудина в дозе 0,3-0,5 мг/кг 2 или 3 раза в сутки (М. Verstraete и соавт., 1993 г.).

Для поддержания АЧТВ на уровне в 1,5-2 раза выше нормы при внутривенном введении гирудина скорость его инфузии должна составлять 0,02-0,05 мг/кг в час. Значения АЧТВ хорошо коррелируют с концентрациями гирудина в плазме крови, поэтому считается, что определение АЧТВ — наиболее подходящий показатель для лабораторного контроля за лечением рекомбинантным гирудином (Р. Zoldhelyi и соавт., 1993 г.).

Недавно в рандомизированном исследовании было проведено сравнение эффективности рекомбинантного десульфатогирудина и гепарина у 246 больных острым ИМ, получавших тромболитический препарат и аспирин. Через 18-36 ч после тромболитической терапии частота проходимости инфаркта коронарной артерии в группе больных, получавших гирудин, была достоверно выше (97,8% против 89,2%, р=0,01), а частота реокклюзии — недостоверно ниже (1,6% против 6,7% ;р==0,07), чем у больных, леченных гепарином. За период пребывания в стационаре в группе из 162 больных, получавших гирудин, было 11 случаев смерти или повторного ИМ (6,8%), тогда как в группе из 84 больных, получавших гепарин, — 14 таких случаев (16,7%;

р=0,02; С. Cannon и соавт., 1994 г.). Таким образом, предварительные результаты свидетельствуют, что рекомбинантный гирудин является более эффективным прямым антикоапянтом чем гепарин, и может оказаться перспективным в качестве дополнительного препарата при тромболитической терапии острого ИМ.

По данным повторной ангиографии, рекомбинантный гиодином более эффективно, чем гепарин, предотвращает тромбообразование в коронарных артериях у больных ИБС с нестабильной стенокардией (E.Topol и соавт., 1994 г.).

Доказана профилактическая эффективность подкожного введения рекомбинантного гирудина (15-20 мг 2 раза в сутки) у ортопедических больных с высоким риском развитие тромбоэмболических осложнений. В группе больных, получавших гирудин, частота тромбоэмболических осложнений была ниже, чем в группе больных, получавших обычный или низкомолекулярный гепарин (В. Erickson и соавт., 1993 г.).

Гируген — синтетический аналог гирудина, являющийся по химической структуре додекапептидом. Исследования in vivo показали, что по антитромботической активности гируген значительно уступает гирудину и гирулогу, поэтому от его клинического применения отказались.

Гирулог представляет собой группу пептидов, которые, как и гирудин, обладают свойствами прямого ингибитора тромбина, но способны связывать меньшее число активных центров тромбина. Наиболее хорошо изучена эффективность одного то этих пептидов — гирулога-1. Установлено, что гирулог может быть полезным при лечении нестабильной стенокардии, после коронарной ангиопластики и у больных после трансплантации коленного сустава с высоким риском развития тромбоэмболических осложнений.

В последние годы синтезировано большое число олигопептидов со свойствами прямого ингибитора тромбина. По химической структуре их можно разделить на 3 группы:

а) производные аргинина (РРАСК, аргатробан, новастан и ДР-); б) производные бензамидина (тромстоп); в) производные лизина.

Существуют определенные различия в механизме анти-тромбинового действия этих олигопептидов. Так, РРАСК является необратимым ингибитором тромбина, тогда как аргатробан — обратимый конкурентный его ингибитор. В клинических исследованиях недавно изучалась эффективность внутривенного введения аргатробана при нестабильной стенокардии. Аргатробан эффективно устранял как клинические, так и электрокардиографические проявления ишемии миокарда, однако после прекращения инфузии препарата у 9 из 43 больных приступы стенокардии возобновились (Н. Gold и соавт., 1993 г.). Такой же феномен отмены, или "реактивации" нестабильной стенокардии, как известно, описали Р. Theroux и соавт. (1992 г.) после прекращения гепаринотерапии. Механизмы феномена "реактивации" после прекращения терапии гепарином или аргатробаном требуют дальнейшего изучения, поскольку этот феномен не встречался у больных ИБС с нестабильной стенокардией после лечения гирудином или гирулогом.

В связи с высокой стоимостью прямых ингибиторов тромбина по сравнению с гепарином (например, 3-дневный курс внутривенной терапии гирудином стоит более 2.000 долларов США) область их клинического применения в настоящее время весьма ограничена.

Читайте также: